Gezieltes Genom
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Challenge

Die Entdeckung der CRISPR-Genbearbeitungstechnologie hat die Möglichkeiten zur Behandlung von Krankheiten erheblich verbessert. Die sichere und effektive Bereitstellung von Genbearbeitungskomponenten hat sich jedoch als Herausforderung erwiesen. Der derzeitige Mangel an spezifischer Programmierbarkeit ist ein entscheidender limitierender Faktor für die erfolgreiche Skalierung dieser Technologie. Eine Vielzahl von Verabreichungsansätzen, einschließlich der nachstehenden, aber nicht auf sie beschränkt, könnte den Bedarf an Zielgeweben und/oder -zellen decken, um diese Technologien in die Klinik zu bringen. Bislang sind Lipid-Nanopartikel (LNPs) die am besten untersuchten nicht-viralen zielgerichteten Verabreichungssysteme. Sie sind auf die Verkapselung von Nukleinsäuren spezialisiert und können mit Liganden verändert werden, um die Spezifität der Abgabe zu verbessern. Im Vergleich zu anderen synthetischen Polymer-Nanopartikeln weisen LNPs eine bessere Biokompatibilität und geringere Toxizität auf. Derzeit ist die Leber das effizienteste Zielorgan für LNP-basierte Therapeutika. Aufgrund der geringen Verabreichungseffizienz an Primärzellen und in In-vivo-Tierversuchen muss die Bearbeitungseffizienz von LNPs jedoch noch den klinischen Anforderungen in extrahepatischen Geweben entsprechen. Nach den LNPs sind Nanopartikel auf Polymerbasis (PNPs) die am häufigsten verwendeten Verabreichungsvehikel. PNP bieten mehrere Vorteile gegenüber LNP, da sie einfacher herzustellen sind, leicht variiert werden können und eine längere Umlaufzeit haben. Anorganische Nanopartikel werden aufgrund ihrer Modifizierbarkeit und ihrer Wirksamkeit als Träger für Nukleinsäuren und kleine Moleküle auch als Vehikel für CRISPR-basierte Maschinen immer beliebter. Andere bioinspirierte Träger wie Exosomen, liposomale Arzneimittelverabreichungssysteme, Antikörper-/Proteinträger, virusähnliche Partikel wie Bakteriophagen und Nanobots haben zwar Potenzial gezeigt, wurden aber im Bereich der Genbearbeitung bisher kaum genutzt.

Anforderungen an die Lösung

Die Lösungen müssen ein hocheffizientes und programmierbares Verabreichungssystem für die Verabreichung von Genom-Editing-Maschinen sein, die auf bestimmte Gewebe (Zellen, Gewebetypen und/oder Organe) abzielen können. Die Lösungen müssen so programmiert werden können, dass sie an mindestens drei verschiedene Zellen, Gewebetypen und/oder Organe verabreicht werden können, wobei die Verabreichungs- und Editiermöglichkeiten mindestens so effizient sein müssen wie beim derzeitigen Stand der Technik. Eine optimale Lösung wäre einfach herzustellen, kostengünstig, skalierbar und hätte ein angemessenes Sicherheitsprofil. Lösungen, die Viren und virusähnliche Systeme oder Partikel vorschlagen, müssen auf diesem Gebiet aufbauen und die Kriterien erfüllen, die zeigen, wie das Trägersystem so modifiziert werden kann, dass es programmierbar ist und eine Vielzahl verschiedener Gewebeziele (Zellen, Typen und/oder Organe) anvisieren kann. Die Lösung wird danach beurteilt, wie gut sie die Kriterien erfüllt.

Programmierbare Lösungen, die nur auf Ziele des zentralen Nervensystems (ZNS) abzielen, sollten unter Zielbereich 2 eingereicht werden. Lösungen, die die Anforderungen für Zielbereich 2 erfüllen, aber auch für ein Nicht-Hirnorgan programmierbar sind, können für beide Zielbereiche eingereicht werden, wobei ein einzelnes Team und/oder eine einzelne Einrichtung mit einer einzigen Lösung, die die Anforderungen beider Zielbereiche erfüllt, nur für einen Preis in Frage kommt. Ein Team und/oder eine Einrichtung kann für mehrere Lösungen, die für einen oder beide Zielbereiche eingereicht werden, für mehrere Preise in Frage kommen, solange die Lösungen qualitativ unterschiedlich sind.

Um in dieser Challenge wettbewerbsfähig zu sein, müssen Lösungen sein:

Lösungen sollten:

Zusätzlich könnten Lösungen :

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) besteht aus Endothelzellen in den Blutgefäßen des Gehirns sowie aus spezialisierten Gliazellen (Astrozyten), die die Blutgefäße im Gehirn umgeben. Die BHS verhindert, dass unerwünschte Substanzen in die extrazelluläre Flüssigkeit des zentralen Nervensystems gelangen. In Anbetracht der lebenswichtigen Bedeutung der Hirnfunktion ist es für das ordnungsgemäße Funktionieren des zentralen Nervensystems unerlässlich, dass der Zu- und Abfluss biologischer Substanzen sorgfältig kontrolliert wird. Eine praktische Folge der BHS ist, dass sie auch die Aufnahme vieler Arzneimittel, einschließlich Proteinen und Nukleinsäuren, blockiert. Dies behindert die Entwicklung von Behandlungen für Krankheiten, die mit dem Gehirn zusammenhängen. Eine wirksame Technologie, die es ermöglicht, Genom-Editing-Maschinen über die Blut-Hirn-Schranke zu einem erheblichen Anteil klinisch relevanter Gehirnzelltypen zu bringen, hätte weitreichende Auswirkungen auf die Behandlung vieler neurogenetischer Erkrankungen.

Anforderungen an die Lösung

Lösungen für den Zielbereich 2 müssen hocheffiziente, nicht-virale Trägersysteme sein, die in der Lage sind, die BHS zu überwinden, um Genbearbeitungsmaschinen zu einem wesentlichen Teil der klinisch relevanten Zelltypen im Gehirn zu bringen.

Um in dieser Challenge wettbewerbsfähig zu sein, müssen Lösungen sein:

Lösungen sollten auch diese gewünschten Eigenschaften haben: